Projekt-973: Einfluss des genetischen Hintergrundes auf die Detoxifikation von Schwermetallen
Projektleitung
Claudia Gundacker
Forschungseinrichtung
Medizinische Universität Wien
Projektnummer
1376Projektlaufzeit
-
Finanzierungspartner
Bundesministerium für Land- und Forstwirtschaft, Umwelt und Wasserwirtschaft
Navigation
Allgemeine Projektinformationen
Abstract (deutsch)
Schadstoffeinwirkungen ist abhängig von seiner Fähigkeit, Schadstoffe mit Hilfe von Entgiftungsproteinen binden bzw. ausscheiden zu können. Wenig ist darüber bekannt, welche Gene am Entgiftungsprozess für Schwermetalle beteiligt sind, wie ihr Genotyp den Schadstoff-Metabolismus beeinflusst und welche Rolle das Alter bzw. Geschlecht dabei spielen.
Das Ziel der vorliegenden Studie ist die
1. Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen Schwermetallbelastung und Schwermetallkonzentration unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht
2. Definition des Einflusses des genetischen Hintergrundes auf den Schwermetall-Metabolismus
3. Nachweis eines möglichen Regulationsmechanismus bez. der Aktivität der „Entgiftungsgene“
4. Bestimmung von Metallothionein-Gen „Spezifität“ für einzelne Schwermetalle
Das Ziel der vorliegenden Studie ist die
1. Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen Schwermetallbelastung und Schwermetallkonzentration unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht
2. Definition des Einflusses des genetischen Hintergrundes auf den Schwermetall-Metabolismus
3. Nachweis eines möglichen Regulationsmechanismus bez. der Aktivität der „Entgiftungsgene“
4. Bestimmung von Metallothionein-Gen „Spezifität“ für einzelne Schwermetalle
Titel, Abstract, Schlagwörter (englisch)
Titel (englisch)
Influence of the genetic background on heavy metal detoxification
Projektziele
Die unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber einer Schadstoffeinwirkung beruht auf der Fähigkeit des Individuums, Schadstoffe mit Hilfe von Entgiftungsproteinen binden/ausscheiden zu können. Wenig ist darüber bekannt, welche Gene die Entgiftungsmechanismen steuern, wie der Genotyp den Schadstoff-Metabolismus beeinflusst und welche Rolle das Alter bzw. Geschlecht dabei spielen.
Das Ziel der vorliegenden Studie ist die
(1) Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen Schwermetallbelastung und der Expression der 'Entgiftungsgene'
(2) Bestimmung von Metallothionein-Gen 'Spezifität' für einzelne Schwermetalle
(3) Definition des Einflusses der Genotyp-Variabilität auf den Schwermetall-Metabolismus
(4) Korrelation der Aktivität des Schwermetalle-Entgiftungssystems mit Alter und Geschlecht
Rekrutierung der ProbandInnen
Beprobung von Blut, Haaren und Urin
Schwermetall-Analyse der Proben
Bestimmung der Expressionstärke der 'Entgiftungsgene' in Abhängigkeit von der Schwermetall-Last (in Lymphozyten)
Genotypisierung von Polymorphismen in Genen des Schwermetall- Metabolismus (in Lymphozyten)
Auswertung der Daten
Veröffentlichung der Ergebnisse
Das Ziel der vorliegenden Studie ist die
(1) Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen Schwermetallbelastung und der Expression der 'Entgiftungsgene'
(2) Bestimmung von Metallothionein-Gen 'Spezifität' für einzelne Schwermetalle
(3) Definition des Einflusses der Genotyp-Variabilität auf den Schwermetall-Metabolismus
(4) Korrelation der Aktivität des Schwermetalle-Entgiftungssystems mit Alter und Geschlecht
Rekrutierung der ProbandInnen
Beprobung von Blut, Haaren und Urin
Schwermetall-Analyse der Proben
Bestimmung der Expressionstärke der 'Entgiftungsgene' in Abhängigkeit von der Schwermetall-Last (in Lymphozyten)
Genotypisierung von Polymorphismen in Genen des Schwermetall- Metabolismus (in Lymphozyten)
Auswertung der Daten
Veröffentlichung der Ergebnisse
Berichte
Kurzfassung
Entgiftungsprozesse sind elementar für alle Lebewesen. Schwermetalle kommen
ubiquitär in unserer Umwelt vor, einige von ihnen besitzen hohes humantoxisches
Potential. Der Mensch akkumuliert Metalle in Abhängigkeit von seiner
Umgebungskonzentration, aber nicht alle Menschen reflektieren ihre individuelle
Belastungssituation in einem zu erwartenden Ausmaß, was die Frage nach den
individuellen Steuerungsmechanismen auf genetischer Ebene aufwirft. Um zur
Klärung dieser Frage beizutragen, wurden Schwermetalle (Quecksilber, Blei,
Cadmium, Nickel, Platin) und essentielle Spurenelemente/Mineralstoffe (Calcium,
Eisen, Zink, Selen) sowie der genetische Hintergrund für Schwermetallentgiftung
(Metallothioneine, Glutathion-S-Transferasen) in insgesamt 380 Personen
untersucht. Schwermetalle und Spurenelemente wurden mittels AAS und ICP-SFMS
analysiert. Die Genotypsierungen wurden bis auf zwei Ausnahmen mittels MALDITOF-
Analyse durchgeführt. Der Einfluss des Genotyps auf Metallkonzentrationen
wurde in Untergruppen Nicht-Exponierter untersucht. Darüber hinaus wurden in 30
Personen MT-Expressionsprofile für MT1- und MT3-Gene erstellt und diese ebenso
mit Schwermetalldaten korreliert.
Die vorliegenden Ergebnisse lassen sich so zusammenfassen: (1) Quecksilber-
Konzentrationen im Blut korrelieren mit Polymorphismen in den Genen MT1a und
MT1k. (2) Quecksilberkonzentrationen in den Haaren sind bei Vorliegen der doppeldeletierten
Gene GSTT1 und GSTM1 signifikant höher als in +/+ Genotypen. (3) für
MT2a und MT4 wurden ebenso bestimmte Genotypen gefunden, die mit höheren
Metallwerten assoziiert waren und sich daher ebenso als Biomarker für
Metallentgiftung eignen könnten. (4) Quecksilber unterdrückt nur scheinbar die
MT1X-Expression (MT1x-Genexpression und Quecksilberkonzentration im Blut
korrelierten negativ), die MT1X-Expression wird eigentlich vom GSTT1/GSTM1-
Genotypus bestimmt.
Aus den vorliegenden Ergebnissen ergeben sich klare Hinweise auf die
interindividuelle Metabolisierung von Schwermetallen. In Analogie der Erkenntnisse
der Metabolisierung von Pharmaka, aber auch anderer Metalle wie Eisen, ist davon
auszugehen, dass auch die Schwermetall-Entgiftung im menschlichen Körper vom
genetischen make-up des einzelnen Individuums abhängt. Das bedeutet, dass
vermutet werden kann, dass es schnell und langsam Metabolisierer für
Schwermetalle gibt, möglicherweise auch mit metallspezifischer Kinetik und
Dynamik. Die Ergebnisse dieser ökogenetischen Studie stellen den ersten
sytematischen Schritt bei der Aufklärung der Zusammenhänge zwischen der
Variabilität des menschlichen Genoms und der ’Handhabung’ der Schwermetalle
durch den menschlichen Körper. Es muss betont werden, dass unser Studiendesign
gewährleistete, genetische Aspekte der Schwermetabolisierung zu studieren, dass
unsere Ergebnisse aber in größeren Gruppen Nicht-Exponierter bestätigt werden
müssen. Unserer Studienergebnisse werfen gleichzeitig zahlreiche neue Fragen auf,
ihre Bedeutung für klinische und onkogenetische Fragestellungen bleibt also noch zu
klären. Gezielte weiterführende Untersuchungen werden z.B. den Metallothionein-
Gencluster, insbesondere die Polymorphie aber auch die Spezifität einzelner Gene
betreffen. Nicht weniger interessant werden die Ergebnisse der jetzt laufenden
Genotypisierung von Mikrosatelliten bei unseren Probanden sein. Schießlich können
die in dieser Studie identifizierten und für den Schwermetallmetabolismus relevanten
Polymorphismen für Assoziationsstudien bei Krankheitsbildern wie Autismus oder
essentiellem Tremor verwendet werden.