Projekt-973: Einfluss des genetischen Hintergrundes auf die Detoxifikation von Schwermetallen

Projektleitung

Claudia Gundacker

Forschungseinrichtung

Medizinische Universität Wien

Projektnummer

1376

Projektlaufzeit

-

Finanzierungspartner

Bundesministerium für Land- und Forstwirtschaft, Umwelt und Wasserwirtschaft

Allgemeine Projektinformationen

Abstract (deutsch)

Schadstoffeinwirkungen ist abhängig von seiner Fähigkeit, Schadstoffe mit Hilfe von Entgiftungsproteinen binden bzw. ausscheiden zu können. Wenig ist darüber bekannt, welche Gene am Entgiftungsprozess für Schwermetalle beteiligt sind, wie ihr Genotyp den Schadstoff-Metabolismus beeinflusst und welche Rolle das Alter bzw. Geschlecht dabei spielen.
Das Ziel der vorliegenden Studie ist die
1. Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen Schwermetallbelastung und Schwermetallkonzentration unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht
2. Definition des Einflusses des genetischen Hintergrundes auf den Schwermetall-Metabolismus
3. Nachweis eines möglichen Regulationsmechanismus bez. der Aktivität der „Entgiftungsgene“
4. Bestimmung von Metallothionein-Gen „Spezifität“ für einzelne Schwermetalle

Titel, Abstract, Schlagwörter (englisch)

Titel (englisch)

Influence of the genetic background on heavy metal detoxification

Projektziele

Die unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber einer Schadstoffeinwirkung beruht auf der Fähigkeit des Individuums, Schadstoffe mit Hilfe von Entgiftungsproteinen binden/ausscheiden zu können. Wenig ist darüber bekannt, welche Gene die Entgiftungsmechanismen steuern, wie der Genotyp den Schadstoff-Metabolismus beeinflusst und welche Rolle das Alter bzw. Geschlecht dabei spielen.
Das Ziel der vorliegenden Studie ist die
(1) Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen Schwermetallbelastung und der Expression der 'Entgiftungsgene'
(2) Bestimmung von Metallothionein-Gen 'Spezifität' für einzelne Schwermetalle
(3) Definition des Einflusses der Genotyp-Variabilität auf den Schwermetall-Metabolismus
(4) Korrelation der Aktivität des Schwermetalle-Entgiftungssystems mit Alter und Geschlecht
Rekrutierung der ProbandInnen
Beprobung von Blut, Haaren und Urin
Schwermetall-Analyse der Proben
Bestimmung der Expressionstärke der 'Entgiftungsgene' in Abhängigkeit von der Schwermetall-Last (in Lymphozyten)
Genotypisierung von Polymorphismen in Genen des Schwermetall- Metabolismus (in Lymphozyten)
Auswertung der Daten
Veröffentlichung der Ergebnisse

Berichte

Abschlussbericht

Kurzfassung

Entgiftungsprozesse sind elementar für alle Lebewesen. Schwermetalle kommen ubiquitär in unserer Umwelt vor, einige von ihnen besitzen hohes humantoxisches Potential. Der Mensch akkumuliert Metalle in Abhängigkeit von seiner Umgebungskonzentration, aber nicht alle Menschen reflektieren ihre individuelle Belastungssituation in einem zu erwartenden Ausmaß, was die Frage nach den individuellen Steuerungsmechanismen auf genetischer Ebene aufwirft. Um zur Klärung dieser Frage beizutragen, wurden Schwermetalle (Quecksilber, Blei, Cadmium, Nickel, Platin) und essentielle Spurenelemente/Mineralstoffe (Calcium, Eisen, Zink, Selen) sowie der genetische Hintergrund für Schwermetallentgiftung (Metallothioneine, Glutathion-S-Transferasen) in insgesamt 380 Personen untersucht. Schwermetalle und Spurenelemente wurden mittels AAS und ICP-SFMS analysiert. Die Genotypsierungen wurden bis auf zwei Ausnahmen mittels MALDITOF- Analyse durchgeführt. Der Einfluss des Genotyps auf Metallkonzentrationen wurde in Untergruppen Nicht-Exponierter untersucht. Darüber hinaus wurden in 30 Personen MT-Expressionsprofile für MT1- und MT3-Gene erstellt und diese ebenso mit Schwermetalldaten korreliert. Die vorliegenden Ergebnisse lassen sich so zusammenfassen: (1) Quecksilber- Konzentrationen im Blut korrelieren mit Polymorphismen in den Genen MT1a und MT1k. (2) Quecksilberkonzentrationen in den Haaren sind bei Vorliegen der doppeldeletierten Gene GSTT1 und GSTM1 signifikant höher als in +/+ Genotypen. (3) für MT2a und MT4 wurden ebenso bestimmte Genotypen gefunden, die mit höheren Metallwerten assoziiert waren und sich daher ebenso als Biomarker für Metallentgiftung eignen könnten. (4) Quecksilber unterdrückt nur scheinbar die MT1X-Expression (MT1x-Genexpression und Quecksilberkonzentration im Blut korrelierten negativ), die MT1X-Expression wird eigentlich vom GSTT1/GSTM1- Genotypus bestimmt. Aus den vorliegenden Ergebnissen ergeben sich klare Hinweise auf die interindividuelle Metabolisierung von Schwermetallen. In Analogie der Erkenntnisse der Metabolisierung von Pharmaka, aber auch anderer Metalle wie Eisen, ist davon auszugehen, dass auch die Schwermetall-Entgiftung im menschlichen Körper vom genetischen make-up des einzelnen Individuums abhängt. Das bedeutet, dass vermutet werden kann, dass es schnell und langsam Metabolisierer für Schwermetalle gibt, möglicherweise auch mit metallspezifischer Kinetik und Dynamik. Die Ergebnisse dieser ökogenetischen Studie stellen den ersten sytematischen Schritt bei der Aufklärung der Zusammenhänge zwischen der Variabilität des menschlichen Genoms und der ’Handhabung’ der Schwermetalle durch den menschlichen Körper. Es muss betont werden, dass unser Studiendesign gewährleistete, genetische Aspekte der Schwermetabolisierung zu studieren, dass unsere Ergebnisse aber in größeren Gruppen Nicht-Exponierter bestätigt werden müssen. Unserer Studienergebnisse werfen gleichzeitig zahlreiche neue Fragen auf, ihre Bedeutung für klinische und onkogenetische Fragestellungen bleibt also noch zu klären. Gezielte weiterführende Untersuchungen werden z.B. den Metallothionein- Gencluster, insbesondere die Polymorphie aber auch die Spezifität einzelner Gene betreffen. Nicht weniger interessant werden die Ergebnisse der jetzt laufenden Genotypisierung von Mikrosatelliten bei unseren Probanden sein. Schießlich können die in dieser Studie identifizierten und für den Schwermetallmetabolismus relevanten Polymorphismen für Assoziationsstudien bei Krankheitsbildern wie Autismus oder essentiellem Tremor verwendet werden.

Berichtsdateien

1376_gundacker_EB_zusammenfassung.pdf

Autor/innen

Claudia Gundacker, Martin Gencik, Günter Komarnicki, Gabriela Strasser, Stephan Hann, Gunda Köllensperger